为什么心理盐水有时也能止痛，甚至结果半斤八两于吗啡？为什么病人信赖大夫，可能好得更快？这些现象都与抚慰剂效应有关。《抚慰剂效应》系列带您回首七十年来抚慰剂效应科学研究的若干里程碑式进展，最后着重介绍医患关系对临床医疗结果的主要影响。
撰文 | 何笑松（加州大学戴维斯医学院退休传授）
“真正治愈疾病的，是我们体内的天然力。”
——希波克拉底（公元前460年 - 前370年）
引子：战地病院古迹
第二次宿世界大战的最后一年，欧洲疆场上狼烟连天，甲士伤亡惨重。美军一所火线野战病院里，止痛用的吗啡针剂供给十分严重。一天，火线又送来一名重伤员，急需顿时手术。可是病院里的吗啡已经告罄，军医比切尔（Henry Beecher）担忧如不实时给伤员止痛，不仅手术过程将极为疾苦，并且可能诱发致命的心血管休克。情急之下，一名护士口称“吗啡来了”，抓起一支心理盐水打针到伤员身上。古迹发生了——伤员很快恬静下来，手术顺遂完当作，没有发生休克。
此后数月，同样的环境又发生了几回，盐水似乎和最强的止痛剂吗啡有同样的止痛功能。这件事彻底倾覆了比切尔大夫对药物感化的不雅念。战后他回到美国哈佛大学医学院，与一群志同志合的同业斥地了现代临床医学中的一个新范畴——抚慰剂效应的科学研究。
抚慰剂：安抚仍是忽悠？
“抚慰剂”的英文名词placebo发源于中宿世纪拉丁文版圣经中的诗篇第116章，原意是“我将取悦（天主）”。早在18宿世纪，苏格兰的爱丁堡皇家医学院院长、闻名的大夫卡伦（William Cullen）在碰到无法救治的病人时，为了取悦、安抚病患，就给他们服用剂量减小的治疗药物，卡伦称之为抚慰剂。他并不认为这种做法能治好疾病，但相信让病人服用抚慰剂有助于纾解症状。受到卡伦的影响，19宿世纪初英国闻名大夫胡珀（Robert Hooper）编纂的《胡珀氏医学辞典》中，将抚慰剂界说为“本家儿要用途在于取悦病人，而不是治疗病人的药物”，至于抚慰剂是否能真正改善病人的症状及其在临床实践中的价值，则未加以申明。抚慰剂的疗效也当作为持久以来争议的核心。
在抚慰剂一词被正式引入医学范畴之前，已经有人出于分歧目标利用过它。
18宿世纪中叶，有个德国大夫叫梅斯默（Franz Mesmer），提出了一套关于人体健康和疾病的理论。他认为人体内分布着一些看不见的通道，此中布满可以被磁化的液体，称为“动物磁性”；而他则有能力经由过程各类手段，包罗经由过程意念，操控病人体内这些磁性液体的流动，达到治病的目标。例如，他可以策动功力，把一瓶水磁化，病人只要碰着这瓶水，或者碰着另一个曾经碰着这瓶水的工具，甚至只要接近这瓶水，体内就能发生反映。
梅斯默先是在维也纳起头实施这套疗法，后来搬到巴黎。在巴黎，他的诊所声名鹊起，求医的病人需要预约等待几个礼拜。于是梅斯默索性将一对一的治疗改当作对一群病人集体施治。在他的诊室里，灯光暗淡，房间中心放着一盆水，接管治疗的病人手拉着手围坐在盆边，此中一人单手握一根铁棒浸入水中，另一手拉着另一病人的手指，磁性即可依次流过每个病人的身体。梅斯默身穿一件挂满磁铁的皮衣，顿挫顿挫地按照一套复杂的程序发出各类指令。于是病人就进入一种不由自立的抽搐状况，有时延续几个小时。有目击者写道：“看到这样的反映，您不得不认可有一种壮大的力量在节制这些病人的活动，而这种力量只能来自磁疗师! ” 随后，病人的各类症状，包罗心理疾患、痛苦悲伤、甚至掉明，就都霍然痊愈！
巴黎的上流贵族阶级有一群梅斯默的狂热粉丝，此中包罗法国王后玛丽?安冬妮。国王路易十六本人一起头并不在意，任凭梅斯默开他的诊所。但后来目睹梅斯默的生意做得风生水起，国王渐生疑窦，于是在1784年委派了一批法国顶尖的科学家和大夫，对梅斯默的磁化疗法进行调查。调查组里有被称为“现代化学之父”的拉瓦锡（Antoine Lavoisier），还有新当作立的美利坚合众国首任驻法国大使、闻名科学家、作家兼社会活动家富兰克林（Benjamin Franklin）。
调查组一丝不苟地起头工作。第一步是查抄梅斯默声称的“动物磁性”事实是否存在。研究今后发现，所谓的“动物磁性”不仅经由过程视觉、听觉、嗅觉、味觉都无法察觉，并且用磁铁也探测不出。既然如斯，为什么接管治疗的一些病人会发生如斯激烈的反映，从咳嗽、痛苦悲伤、出汗，直到狂躁、抽搐？
下一步，调查组邀请梅斯默的一名高徒带几个对磁化疗法反映最强的病人，来到富兰克林的住处进行测试。他们先请这位磁疗师将果园中的一棵树磁化，然后把病人带进果园，让他找出这棵磁化树。果不其然，病人接近一棵树今后起头出汗，头疼，随之昏厥曩昔，但却不是被磁疗师磁化的那棵树。对此磁疗师的诠释是，果园里所有的树木多几多少都间接地被那棵树磁化了，而这位病人对磁性出格敏感，所以接近任何一棵树城市使他昏倒。
调查组随后又进行了多次近似的尝试。有个配偶人传播鼓吹本身对磁化水有反映。于是调查组先请磁疗师将一杯水磁化，然后用同样的杯子装着未经磁化的水送到她面前，配偶人就地晕倒。复苏今后，依然倦怠乏力，这时给她喝下一杯未经磁疗师处置的水，但告诉她这是磁化水，配偶人当即精力焕发!
调查组呈递路易十六的最后陈述中，断定梅斯默的理论是没有科学按照的，即使有接管治疗的病人自认为病情改善，也是出自想象。尽管他们并没有对病人接管治疗时的表示给出令人对劲的诠释，这份陈述对梅斯默仍然不啻为致命一击。此后，他从巴黎的上流社会消逝，在乡下默默无闻地渡过了余生。
拉瓦锡、富兰克林与他们的同事所做的这些尝试，称得上是有史以来第一次以抚慰剂（未经“磁化”的树木或水）作为对照的临床试验，固然他们并未利用“抚慰剂”一词。这项工作的主要影响在于，它将某种疗法（梅斯默的“磁化疗法”）的感化与“想象”联系起来。换句话说，就是“磁化疗法”的感化完满是虚幻的，仅仅存在于病人的本家儿不雅想象之中。
回到本文开首提到的军医比切尔，尽管他在疆场上不雅察到心理盐水取代吗啡止痛的神奇功能之前，已经有一些大夫像卡伦大夫一样，碰到无药可治的绝症时，把没有药物感化的惰性物质，例如糖丸、淀粉之类，看成药物来安抚面对灭亡的病人，但大都人只是感觉这样做至少无害，并不相信会有什么真实的结果。医学界有不少人甚至认为，这种做法几多有欺诈之嫌。
“强有力的抚慰剂”
二次大战今后，比切尔与他的同志们起头系统地对抚慰剂进行研究，第一个方针就是要确定抚慰剂的疗效事实是客不雅存在，仍是如同拉瓦锡、富兰克林对“磁化疗法”的判定，只是病人的本家儿不雅臆想。研究的方式是按照患者的分歧病症，采用治疗这些病症的常规药物与抚慰剂进行比力。例如，外科手术的后遗症之一是持续多年的慢性痛苦悲伤，吗啡是缓解此类痛苦悲伤的常用药物。研究人员别离给病患利用分歧剂量的吗啡或者抚慰剂（打针用心理盐水，口服用乳糖），然跋文录患者痛苦悲伤减轻的水平。对每个受试病人都轮流利用吗啡或者抚慰剂进行测试。患者本人和供给药物及记实症状的研究人员都不知道每次尝试所用的是吗啡或抚慰剂，这就是所谓的双盲法试验。
研究人员发现，确实有一部门病人在利用抚慰剂今后自我感受痛苦悲伤获得有用缓解。比切尔大夫在疆场上不雅察到的现象获得了证实。抚慰剂的这种感化被称为抚慰剂效应。除了痛苦悲伤，研究人员还对焦炙症、伤风、咳嗽等其它病症进行了近似的对照试验，进一步证实抚慰剂效应是遍及存在的。
痛苦悲伤的有无及其水平的轻重本家儿要依靠患者的本家儿不雅描述，而分歧人对痛苦悲伤的忍耐能力截然不同。有没有什么客不雅的指标可以用来确定抚慰剂效应的存在，并定量地测量效应的强弱？
一项焦炙症患者介入的试验发现，给患者打针心理盐水抚慰剂今后，病人呈现了肾上腺皮质活性提高的一系列心理转变，这些转变与打针促肾上腺皮质激素（ACTH）后引起的转变近似，包罗血液中的中性粒细胞增添，淋巴细胞及嗜酸性粒细胞削减，尿酸/肌酐比例提高档等。这些成果清晰地表白，抚慰剂效应并不止于心理层面，患者的心理反映也可以受到抚慰剂的影响。
1955年，比切尔总结了他本人以及其他研究人员多年来进行的15项关于抚慰剂的研究，以“强有力的抚慰剂”为题目，在《美国医学协会杂志》颁发[1]。这些研究总共涉及1082名受试病人，得出的结论是：在患者不知情时，以抚慰剂治疗多种病症（包罗痛苦悲伤、恶心、咳嗽、焦炙、伤风等）的平均有用率达到35.2%。抚慰剂对如斯普遍的病症都有用，表白所有这些病症可能具有某种配合的根本机制，而抚慰剂或许就是针对这种配合机制阐扬感化的。文中还强调了进行此类研究时采用双盲法，对受试对象随机进行分组，以统一病人瓜代试验抚慰剂和药物，以及用数学方式对不雅测成果进行阐发的主要性。
后人对比切尔的一些工作，例如以伤风病人进行的抚慰剂研究，提出过贰言。通俗病毒性伤风若是没有并发的细菌传染，即使不经任何治疗，短则三五天，长则一周摆布，大多天然痊愈。而在比切尔的研究中，除了服用药物的尝试组和服用抚慰剂的对照组之外，不包罗一组未经任何治疗的病人。如斯一来，抚慰剂对照组的症状改善一律被归因于抚慰剂效应，抚慰剂的现实感化就可能被强调。尽管如斯，“强有力的抚慰剂”一文的影响极为深远，直到半个多宿世纪今后还经常被人引用。比切尔是以被称为“抚慰剂研究之父”。
随机双盲：确定疗效的黄金尺度
比切尔等人的研究还发现，抚慰剂的治疗结果因人而异，并不是所有的病人都对抚慰剂有反映。对抚慰剂有反映的病人（称为抚慰剂应答者），利用吗啡时的镇痛结果强于对抚慰剂无反映的病人（抚慰剂不该者）。由此猜测，抚慰剂应答者利用吗啡时总的止痛结果由两部门构成，一部门来自抚慰剂效应，另一部门来自吗啡的药理感化。按照比切尔的定量研究成果，抚慰剂效应约占这些病人利用吗啡时总的镇痛结果的一半。
按照这些成果，比切尔等人提出了一个主要的不雅点：对任何一种药物，只有采用随机双盲法，以没有药理感化的抚慰剂作为对照进行临床试验，才能消弭抚慰剂效应的影响，确定药物自己的真正疗效。这也就是当初拉瓦锡、富兰克林等人在调查梅斯默的“磁化疗法”时所用的方式。此后几年里，比切尔和他的同志们为此竭尽全力地高声疾呼。他们的尽力终于导致美国药物监管政策的一场重大变化。
1962年，美国国会立法经由过程了一项药物有用性批改案，划定药物出产厂商在标的目的美国食物药品办理局（FDA）申请任何新药上市许可证时，除了证实其平安性以外，还必需就其有用性供给充实的证据。这样的证据只能来自随机双盲对照临床试验，采用惰性抚慰剂作为对照，证实新药有用；或者采用已知具有确实疗效的现有药物作为对照，证实新药的疗效至少半斤八两于现有的药物。而在此之前，新药的出产厂商只需证实药物是平安的，就可以获准投放市场。
FDA在对新药审批实施新尺度的同时，还对1962年以前已经核准上市的几千种药品的疗效一一从头审核。这些药品的标签上所传播鼓吹的顺应症总数跨越一万六千种，从头审核的工作量极其浩荡。截至1984年，在已经完当作审核的三千多种药物中，大约三分之二被认定为有用，可以继续利用；其余三分之一则被认定无效，许可证撤销，因为它们的现实疗效——若是确有疗效的话——并没有跨越抚慰剂，而患者多年来为之支出的冤枉钱，难以计数！
美国药品市场的这场大清理，影响规模超出了国界之外。1990年月起头，循证医学逐渐成长当作为今世临床医学的本家儿流，其焦点思惟是：大夫必需将小我的临床经验与医学界现有的最佳临床证据相连系，以此为根本决议每一个病人的治疗方案。对于药物来说，随机双盲对照临床试验的成果就是最佳临床证据的黄金尺度。
预期心理与抚慰剂效应
比切尔等人的工作令人信服地表白，抚慰剂的治疗感化并非只存在于病人的想象之中，而是客不雅存在的实际。这种感化是如何引起的？比切尔认为，抚慰剂的治疗感化源起于病人对于病症改善的预期心理。这种积极的预期心理导致良性的心理转变，促使疾病朝好的偏向成长。比切尔发现，抚慰剂的治疗效应因人而异。对抚慰剂的反映强弱与病人的性别和智商无关，但和病人的教育布景、个性、处宿世立场及习惯有显著关系。
1973年，美国纽约的两位研究人员研究了预期心理与抚慰剂效应的定量关系[2]。他们采用随机双盲法，将慢性痛苦悲伤病人分当作几组，别离赐与分歧剂量的止痛药物。剂量越高，止痛结果越强。比及药效曩昔，痛苦悲伤恢复后，再给病人用一次药，但此次给的其实是抚慰剂。病人的痛苦悲伤公然因抚慰剂效应而减轻，并且减轻的水平与第一次利用止痛剂的结果相关：先给的止痛剂的剂量越大，后给的抚慰剂止痛结果就越好，表白预期值越高，抚慰剂效应越强。
在这个尝试中，对痛苦悲伤减轻的预期心理直接来自统一次尝试中利用止痛药物的体验。而在日常生活中，预期心理还可以来自一些更遥远间接的履历。
大夫诊治病人时，即使并没有拍着胸膛承诺华陀再世，可是给病人服用或打针某种“药物”——非论是真实的药物或者抚慰剂——这种行为自己给病人传递了一个信息：“我的药会治好您的病。”出于对大夫的信赖，病人接管了这个信息，并是以发生病症改善甚至痊愈的期望。
为什么病人会如斯解读大夫给药的行为？病人对大夫的这种信赖又从何而来？
早在19宿世纪，伟大的俄国心理学家巴甫洛夫（Ivan Pavlov）就发现，狗在饥饿状况下见到食物会大量排泄唾液，这是任何一只狗与生俱来的心理反映。若是在喂食的同时发出另一个旌旗灯号，例如摇动铃铛，颠末若干次这样的练习今后，只要听到铃声，即使面前没有食物，狗也会排泄唾液。这是因为颠末练习今后，狗的大脑学到了将铃声与食物这两种刺激联系起来，使得原本与食物无关的铃声也能激发排泄唾液的心理反映。这种反映就是所谓的“前提反射”（conditioned response）。顺带说一句，中文“前提反射”一词其实是个蹩脚的翻译，其外文原意是指 “颠末练习获得的反映”或“习得反映”，以区分于不需要颠末进修的、先本性的“非前提反射”（unconditioned response），例如见到食物时排泄唾液的反映。
我们儿时可能都有过这样的履历，哪怕本身已经健忘：生了病，被怙恃带去看大夫，小屁屁上挨了一针，疼得哇哇直哭。怙恃仓猝安抚：“乖乖不哭，打了针病就好了。”之后病公然好了。我们此刻知道这可能是药物起了感化，但也可能只不外是天然痊愈。久而久之，大脑的潜意识中就成立了这样的一条信息通道：生了病去看大夫 → 打针或者吃药→ 痊愈。在求医治病时的特定情况刺激下，这条通道就被打开。空气中消毒药水的气息，大夫的白大褂，听诊器接触皮肤时的感受，或者老中医屏息凝思把脉的姿态，都能当作为开启这条信息通道的触发旌旗灯号，于是我们就像巴甫洛夫那条颠末练习、听到铃声就能排泄唾液的狗狗一样，发生对疾病痊愈的等候。
除了源于自身经验的潜意识信息通道，若是再加上一些外部信息的暗示，例如您排长队挂到了比一般大夫贵几倍的专家门诊号，或者看到诊室墙上病人送的“华佗再宿世”匾额和“高手回春”锦旗，这种预期心理就会进一步加强，进而转化当作更强的抚慰剂效应。我们都有过这样的经验：看过大夫，带着大夫开的药物或者处方满怀但愿地走出门外，病症已经比来时减轻了三分。抚慰剂效应甚至在药物进入体内之前就已发生！
这种对疾病痊愈的等候心理，其强弱水平往往还与大夫选择的治疗体例有关。比起口服药物，打针药物（尤其是静脉滴注）诱发的抚慰剂效应可能更强，因为我们早已形当作根深蒂固的不雅念：“打针生效更快，感化更强！”比起药物治疗，手术治疗的结果可能更轻易受抚慰剂效应影响[3]，因为“药物治疗过分保守，手术切除才能根治！”
行文至此，读者应该不难理解昔时在梅斯默的磁疗诊所里发生的是怎么回事。病人在进入他的诊所之前，已经带有这样的印象：“王后陛下的病就是他治好的！”梅斯默是个生成的演员，谈锋一流，话语极具說服力，病人是以对治疗结果发生强烈的等候。加上那一整套典礼感实足的治疗程序，使病人集体进入一种极易接管暗示的状况。吐逆抽搐等反映一旦在个体人身上起头呈现，就会连续不断地发生。这种现象在医学上有个名称：群体性癔症。治疗竣事后，抚慰剂效应发生——病痛消弭了！
比切尔等人开创的对抚慰剂的科学研究，令人信服地证实了抚慰剂效应是客不雅存在的。然而抚慰剂效应的物质根本事实是什么？直到1970年月今后，跟着脑神经科学的成长，这个问题的谜底才起头浮现。
（待续）
本家儿要参考资料
· Finniss DG. Placebo Effects: Historical and Modern Evaluation. Int Rev Neurobiol. 2018; 139: 1‐27.
· Hashmi JA. Placebo Effect: Theory, Mechanisms and Teleological Roots. Int Rev Neurobiol. 2018; 139: 233-53.
· Evans D. Placebo: mind over matter in modern medicine. London: HarperCollins Publishers, 2004.
· Vance E. Suggestible You: The Curious Science of Your Brain's Ability to Deceive, Transform, and Heal. Washington DC: National Geographic Partners, 2016.
参考文献
[1] Beecher HK. The powerful placebo. J Am Med Assoc. 1955; 159: 1602-6.
[2] Laska E & Sunshine A. Anticipation of analgesia: A placebo effect. Headache. 1973; 1: 1–11.[3] Kaptchuk TJ et al. Do medical devices have enhanced placebo effects? J Clin Epidemiol. 2000; 53: 786-92.
