KEYPOINTS：
○ 虫豸的嗅觉受体是一种离子通道。当气息分子与嗅觉受体连系时，离子通道打开，离子内流，引起动作电位。
○ 研究人员研究了石蛃的嗅觉受体，发现分歧的气息分子与受体的统一口袋对接。这不是经典的锁钥模式，而是一种一对多的连系体例。
○ 他们发现即使是改变受体口袋中的单个氨基酸，也足以改变受体口袋的连系特征。这可能诠释了为什么虫豸的嗅觉受体演化得如斯之快，且物种间的差别如斯之大。
撰文 | Jordana Cepelewicz
编译 | 阿朔
审校 | Lixia
编纂 | Jiahui，EY
来历：nextquestion
嗅觉（而非视觉），是大大都动物最主要的感官。它使动物们可以找到食物，遁藏危险以及吸引配头；它统摄动物的感知并指导其行为；它决议了动物如何诠释和应对四周海量的感官信息。
然而，嗅觉也可能是我们的感官中最难以理解的，部门原因在于它的输入信息的复杂性。我们认为的单一气息——早晨的咖啡味、夏季暴风雨后的湿草味、洗发水味或喷鼻水味——凡是是数百种化学物质的夹杂物。对于动物来说，要探测和分辨对其保存至关主要的多种气息，其嗅感受神经元上有限的受体必需以某种体例识别大量的化合物。是以，单个受体必需可以或许对很多分歧的、看似无关的气息分子作出反映。
此刻，在说明嗅觉过程的肇端阶段方面，新的研究已经迈出了至关主要和备受等候的一步。在本年早些时辰在线颁发的预印本中，洛克菲勒大学的研究小组初次供给了嗅觉受体与气息分子连系时的分子视图。瑞士洛桑大学的生物学家理查德·本顿（Richard Benton，没有介入这项新研究）说，自从30年前发现嗅觉受体以来，“这一向是该范畴的一个胡想”。
果蝇的触角。丨图片来历：Science Image of Fruit fly antenna from PS MicroGraphs
这个成果对确认动物如何识别和区分海量的气息有很大帮忙。它还说明了受体活性的关头道理，这可能对领会化学感知的演化、理解其他神经系统和过程如何工作，以及开辟诸如靶标的目的药物和驱蚊剂等具有深远意义。
有几个假说争相诠释嗅觉受体如何达到需要的柔性。一些科学家提出，受体对气息分子的单一特征做出反映，好比外形或大小；然后大脑可能经由过程综合来自分歧受体的信息识别出一种气息。其他研究人员认为，每个受体都有多个连系位点，可与分歧种类的化合物对接。但为了弄清晰这些不雅点中哪个是准确的，他们需要看到受体的现实布局。
从侧面（e）和顶部（f）显示的 MhOR5 （石蛃嗅觉受体）的冷冻电镜布局。丨图片来历：https://doi.org/10.1101/2021.01.24.427933
原始虫豸的嗅觉受体
洛克菲勒研究小组将研究偏向转标的目的了石蛃的受体彼此感化。石蛃是现存最原始的虫豸，有一个出格简单的嗅觉受系统统。
在虫豸中，嗅觉受体是一种离子通道，当气息分子与它们连系时，它们就会被激活，从而引起动作电位。活着界各地的虫豸物种中稀有百万种这样的离子通道，因而嗅觉受体可能是天然界中规模最大、最多样化的离子通道家族。是以，它们必需小心地均衡共性和特异性，既要有足够的柔性来检测大量的潜在气息，又要有足够的选择性来靠得住地识别主要的气息（这些气息可能因物种或情况的分歧而存在显著差别）。
研究人员在石蛃（jumping bristletail）身上发现了一种气息受体。这种无翅虫豸的嗅觉系统更简单、更原始，是以是抱负的测试对象。丨图片来历：Yasunori Koide
是什么机制让它们可以或许把握如斯刚好的偏向，并以这种体例演化？用传统简直定卵白质三维分子布局的方式来研究嗅觉受体，结果并不睬想。在这些方式所需要的前提下，嗅觉受体往往会折叠错误、行为异常或变得难以分辩。但比来的手艺前进，尤其是一种称为冷冻电子显微术（cryo-electron microscopy）的当作像手艺，使研究者们得以测验考试新的方式。
他们研究了三种分歧构形下石蛃嗅觉受体的布局：一种是受体自己，一种是与常见的气息分子丁喷鼻酚（eugenol，闻起来像丁喷鼻）连系，一种是与驱虫剂避蚊胺（DEET）连系。然后，他们将这些布局进行了比力，细微至单个原子，以领会气息连系是如何打开离子通道的，以及单个受体是如何确认外形与大小都有显著差别的化学物质的。
建模区域的冷冻电镜密度，从上至下：丁喷鼻酚连系布局，避蚊胺连系布局，卵白质的连系前布局。
研究人员发现，尽管作为分子，避蚊胺和丁喷鼻酚没有太多配合之处，但它们都与受体的统一位置对接。该位置是一个深而简略单纯的口袋，内侧摆列着很多氨基酸，有利于形当作松散的弱彼此感化。丁喷鼻酚和避蚊胺操纵分歧的彼此感化在口袋内驻留。进一步的计较模拟显示，每个分子能以很多分歧的偏向连系，并且很多其他种类的气息化合物也可以以近似的体例与受体连系。这不是一对一的锁钥模式，而是一种一对多（one-size-fits-many）的方式。（见段末示意图）
嗅觉受体“正在对分子进行更周全的识别，而不仅仅是检测任何特定的布局特征。”这项研究的作者瓦妮莎·鲁塔（Vanessa Ruta）说，“这是一个很是不同凡响的化学逻辑。”
当鲁塔和她的团队改变受体口袋时，他们发现即使是单个氨基酸的突变也足以改变其连系特征。而这又足以影响受体与很多化合物的彼此感化，完全重置受体所起感化的对象。例如，扩大受体口袋，增添了它对避蚊胺（较大分子）的亲和力，而降低了它对丁喷鼻酚（较小分子）的亲和力。这可能是因为丁喷鼻酚尺寸较小，无法很好契合较大的受体口袋）。这样的转变也会对受体更普遍的气息检测“调色板”（odor-detecting palette）发生下流效应，而研究人员并没有确定这些影响。
该小组的不雅察可能诠释了为什么虫豸的嗅觉受体演化得如斯之快，在物种间的差别如斯之大。每一种虫豸可能都演化出了“本身的怪异受体，这些受体很是适合其特定的化学生态位。”
“这告诉我们，除了受体与一堆配体弱彼此感化之外，还有更多的工作在发生。”神经生物学家鲍勃·达塔（Bob Datta）说。一种成立在单一连系口袋四周的受体，其反映剖面（response profile）可以经由过程微调来调整。若是更普遍地改变该受体的化学当作分，可能会加速演化的历程。
该受体的布局也证实了这一不雅点。鲁塔和她的同事发现，受体由四个卵白质亚基构成，松散地连系在通道的中间孔上，就像一朵花的花瓣。跟着受体的多样化和演化，只有中间区域是保守的；而节制其余受体单元的基因序列较少受到限制。这种布局组织意味着受体可以顺应普遍的多样化。
这种受体程度上的轻细演化限制可能会对下流的嗅觉神经回路施加庞大的选择压力：神经系统需要杰出的机制来解码受体活动的紊乱模式。“现实上，嗅觉系统已经演化到采纳肆意的受体激活模式，并经由过程进修和经验付与它们意义。”鲁塔说。
感官感知的多样性
然而，有趣的是，神经系统似乎并没有为本身减轻工作量。科学家们曩昔遍及认为，单个嗅觉神经元上的所有受体都属于统一类别，而分歧类此外神经元则分布在大脑的分歧处置区中。然而，在客岁11月颁发的两份预印本中，研究人员陈述说，苍蝇和蚊子的单个嗅觉神经元都表达出多种类型的受体。
鲁塔团队的发现还远不克不及申明嗅觉受体是如何工作的。虫豸利用很多其他种类的离子通道嗅觉受体，此中有大量比石蛃的更复杂、更特别的。在哺乳动物中，嗅觉受体甚至不是一种离子通道；它属于一个完全分歧的卵白质家族。
“这是所有物种的肆意受体中气息识此外第一个布局。但这可能不是气息识此外独一机制。”鲁塔说。即便如斯，她和其他研究人员认为，我们可以从石蛃的嗅觉受体中学到更多的通用常识。例如，去想象这种机制如何应用于动物大脑中的其他受体——从探测多巴胺等神经调质的受体到受各类麻醉药影响的受体。
她弥补说，或许在其他环境下也应该考虑这种柔性连系的方式。例如，本年3月颁发在《美国国度科学院院刊》（PNAS）上的一项研究表白，即使是典型的锁钥离子通道受体也可能不像科学家们认为的那样具有严酷的选择性。
若是很多分歧种类的卵白质经由过程某种口袋内矫捷的弱彼此感化与受体连系，那么这一道理可以指导各类疾病（出格是神经疾病）的合理药物设计。至少，鲁塔关于避蚊胺与虫豸嗅觉受体连系的研究可觉得开辟有针对性的驱蚊剂供给新看法。她的发实际际上明白了半个多宿世纪以来关于避蚊胺如何阐扬感化的争论。避蚊胺是最有用的驱蚊剂之一，但科学家一向不大白为什么——好比，是它对虫豸而言，气息难闻，仍是它会损害虫豸的嗅觉旌旗灯号。鲁塔和她同事的研究提出了一个分歧的理论：避蚊胺经由过程激活很多分歧的受体，以无意义的旌旗灯号覆没其嗅觉系统，使得虫豸紊乱。
“化学认知的奥秘即是借以布局为透镜去研究。”鲁塔说，“布局生物学，是如斯斑斓，明白，且具有惊人的诠释力。我的尝试室在细胞和系统神经科学方面做了良多工作，很少有尝试能像布局那样具有诠释能力。”
关于作者
Jordana Cepelewicz
Jordana Cepelewicz是Quanta杂志的生物专栏作家。她关于数学、神经科学和其他学科的著作也呈现在《鹦鹉螺》（Nautilus）和《科学美国人》（Scientific American）上。她于2015年结业于耶鲁大学，获得数学和比力文学学士学位。
